Journal D'Informations De Pharmacologie

nces d’un même groupe thérapeutique.

Elles concernent des médicaments ayant des propriétés pharmacodynamiques communes, complémentaires ou antagonistes vis-à-vis d’un même système physiologique. Ces IAM sont souvent prévisibles.

Exemples :

* addition d’effets indésirables atropiniques.

* Addition d’effets bradycardisants de nombreux médicaments (Antiarythmiques, Bétabloquants, Digitaliques).

* Augmentation du risque hémorragique en cas de prise conjointe de plusieurs médicaments qui ont des actions différentes mais additives sur la coagulation.

IAM pharmacocinétiques :

Ces interactions peuvent survenir à toutes les étapes du devenir du médicament dans l’organisme.

* Absorption

On peut observer une modification de la biodisponibilité du médicament soit par modification de la vitesse d’absorption soit par modification des quantités totales absorbées.

Exemples :

* Complexation du Fer par le Calcium et diminution de sa biodisponibilité (prendre le Fer à distance de la prise du Calcium).

* Augmentation de la biodisponibilité de la Répaglinide par la Ciclosporine avec risque d’hypoglycémie (association déconseillée).

* Distribution

Par compétition, certains médicaments peuvent déplacer d’autres médicaments de leur liaison aux protéines plasmatiques, augmentant la quantité de leur forme libre et donc leur toxicité s’ils sont d’index thérapeutique étroit.

Exemple : augmentation du risque hémorragique des Antivitamines K (AVK) par les Fibrates (augmentation de la concentration libre des AVK après déplacement de leur site de fixation protéique par les Fibrates (contrôler l’INR régulièrement pendant l’association et à l’arrêt des Fibrates).

* Métabolisme

Des IAM d’ordre pharmacocinétique peuvent intervenir entre médicaments métabolisés par les mêmes systèmes enzymatiques.

En cas de compétition métabolique entre deux médicaments, il existe un risque d’accumulation de l’un des deux.

Certains médicaments ou certaines substances sont inhibiteurs enzymatiques, d’autres inducteurs enzymatiques.

* Elimination

Certains médicaments éliminés par excrétion tubulaire empruntent les mêmes transporteurs d’où compétition entre eux vis-à-vis de ces derniers avec risque d’accumulation pour l’un d’entre eux.

Exemple : augmentation de la concentration plasmatique du Méthotrexate par diminution de son élimination par la Pénicilline (association déconseillée).

Pour éviter ces IAM, il faut connaitre les situations à risque :

* Polymédication.

* Patients âgés.

* Affections susceptibles de modifier les paramètres pharmacocinétiques (Insuffisance rénale, insuffisance hépatique).

Groupe de médicaments à risque : Antiarythmiques, Anticoagulants, Antiépiléptiques, Antirétroviraux, Antidépresseurs, Hypoglycémiants, Bétabloquants, Digitaliques, Dérivés de l’ergot de seigle, Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), Hypolipidémiants, Antifongiques azolés, Immunodépresseurs.

A l’officine comme au cabinet médical, l’interrogatoire thérapeutique est indispensable.

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PHARMACOLOGIE CLINIQUE

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES : BILAN D’ACTIVITE DU SERVICE DE PHARMACOVIGILANCE EHU ORAN [1]

Dans le cadre du monitorage thérapeutique de la Ciclosporine, de certains ATB (Vancomycine et Gentamicine) et des AVK, nous avons évalué les IAM des prescriptions des patients suivis au niveau du service de Pharmacovigilance EHU ORAN (pour la période allant du mois de Juin 2010 au mois de Mars 2011). Ces patients sont en nombre de 98 ; dont 61 de sexe masculin et 37 de sexe féminin ; leur âge varie de 5 à 80 ans.

Au total, 161 prescriptions ont été évaluées pour lesquelles 664 IAM ont été détectées avec des niveaux de gravité différents (fig 1 et 2).

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Fig1 : Fréquence des IAM et niveau de gravité

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Fig 2 : Répartition des différents niveaux de gravité

Même si la majorité des IAM sont de niveau de gravité faible, il existe quand même certains dont le niveau de gravité requiert l’utilité de revoir l’intérêt de la prescription et c’est ce que nous faisons de manière consensuelle avec le clinicien auquel cas nous proposons une alternative thérapeutique quand elle existe.

A titre d’exemple dans le groupe Statines-Cilcopsorine, la Ciclosporine pourrait inhiber le métabolisme de certaines Statines telles l’Atorvastatine ou la Simvastatine (qui empruntent la voie métabolique du CYP P450 3A4 (fig 3a)) et entrainer un risque de rhabdomyolyse ; ce qui n’est pas le cas pour la Fluvastatine métabolisée par le CYP P450 2C9 (fig 3b) et la Pravastatine qui n’est pas du tout métabolisée (fig 3b) et donc on propose souvent aux cliniciens de plutôt choisir ces dernières.

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Fig 3 : IAM Statines/ Ciclosporine sur CYP P450 3A4

Dans le même ordre d’idée, certains Inhibiteurs calciques tels que la Nicardipine ou la Lercanidipine pourraient inhiber le métabolisme de la Ciclosporine et entrainer une augmentation de sa concentration sanguine ce qui peut être préjudiciable à la survie du greffon, ce qui n’est pas le cas pour l’Amlodipine (fig 4), qui en plus, possède la même activité thérapeutique que ceux qui sont inhibiteurs [2].

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Fig 4 : IAM Ciclosporine/ Inhibiteurs calciques

Pour un autre cas, nous avons eu une association Allopurinol-Azathioprine. L’Allopurinol pourrait inhiber la xanthine oxydase entrainant ainsi l’augmentation du 6-mercapturine ; ce qui augmente le risque de survenue d’insuffisance médullaire (fig 5). Ceci pourrait être évité en remplaçant l’Allopurinol par la Probénicide.

Si toutefois l’association est indispensable, une surveillance hématologique s’impose.

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Fig 5 : Interaction Azathioprine/ Allopurinol

Un autre exemple est celui de l’association Répaglinide (Novonorm) - Ciclosporine. Cette dernière peut augmenter la biodisponibilté de la Répaglinide (augmentation de l’absorption et inhibition du métabolisme) et entrainer un risque d’hypoglycémie secondaire à l’augmentation de la concentration de la Répaglinide qui est un hypoglycémiant utilisé par voie orale (fig 6).

Dans ce cas, on a proposé deux niveaux d’intervention, soit substitution de la Répaglinide par un autre hypoglycémiant n’interagissant pas, soit le maintien de l’association avec surveillance de la glycémie.

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Fig 6 : IAM Répaglinide/ Ciclosporine

En évaluant les IAM, le pharmacien pourrait ainsi sécuriser l’acte thérapeutique.

GESTION D’UNE INTERACTION MEDICAMENTEUSE SECONDAIRE A UNE INDUCTION ENZYMATIQUE : A PROPOS D’UN CAS CLINIQUE [3]

Pour mieux illustrer l’influence d’une IAM sur l’activité de certains médicaments, nous avons choisi de vous présenter un cas clinique que nous avons recensé au niveau du service de Pharmacovigilance EHU ORAN. Il s’agit d’un patient épileptique ayant subit une greffe rénale le 06/10/2009. Son traitement immunosuppresseur est à base de Ciclosporine et Azathioprine et son traitement antiépileptique est à base de Phénobarbital.

Jusqu’au 27/07/2010, le patient était bien équilibré sous ses deux traitements et les concentrations de Ciclosporine étaient jugées dans la marge thérapeutique (voir tableau 1).

Le 24/11/2010, un autre dosage a été réalisé après arrêt du Phénobarbital qui a été remplacé par l’Acide valproique sans modification de la posologie de la Ciclosporine, les concentrations trouvées étaient élevées (tableau 1, fig 7). En effet, l’arrêt du Phénobarbital a entrainé la disparition de son effet inducteur enzymatique.

La diminution de la posologie de la Ciclosporine après, ce dosage, a permis de rééquilibrer le patient (tableau 1, fig 7).

Donc grâce au monitorage thérapeutique, nous avons pu détecter et gérer l’interaction ; de manière générale avec les inducteurs enzymatiques il faut savoir gérer l’interaction