La thérapie génique nouvel espoir contre le sida ?

es immunitaires semblables à une personne non infectée. De plus, les cellules produites sont porteuses du gène muté et donc désormais résistantes à l'infection VIH. Trois ans plus tard, les chercheurs n'ont pas constaté de rebond de l'infection, la charge virale reste indétectable, faisant penser à une véritable guérison. Mais la greffe de moelle osseuse reste un traitement très onéreux et extrêmement lourd avec de graves risques de complications (réaction du greffon contre l'hôte, infections ou problèmes hépatiques...), la nécessité de passer plusieurs semaines en chambre stérile et un taux de mortalité beaucoup plus important que celui de patients séropositifs suivis médicalement dans les pays développés. Difficilement généralisable, cette prise en charge a cependant relancé la piste de la thérapie génique face au VIH, dont le but serait d'introduire le gène de résistance au VIH dans des cellules souches avant de pouvoir les transplanter.

Deux doigts de zinc… et une pincée de génie

Dans le cadre de la conférence 2011 de la CROI, deux équipes ont exploré cette voie. L'équipe du Quest Clinical Research à San Francisco a utilisé la technologie dite des "doigts de zinc"2. En résumant la technique, des enzymes artificielles (appelées nucléases à doigts de zinc) sont créées pour aller couper spécifiquement l'ADN à un endroit très précis. Ces ciseaux biologiques sont amenés sur place par un vecteur connu (un adénovirus - virus du rhume) et vont cisailler le gène ciblé. Par la suite, les mécanismes de réparation de l'ADN réparent la zone endommagée tout en laissant de côté la séquence ciblée. Pour ces expériences, c'est le gène CCR5 qui a été visé dans l'ADN des lymphocytes des patients. Ces cellules ne peuvent ainsi plus donner naissance à un corécepteur CCR5 fonctionnel et ne peuvent (potentiellement) plus être infectées par le VIH.

Concrètement, 6 patients séropositifs dont la charge virale était indétectable ont subi un prélèvement sanguin, associé à une technique d'aphérèse permettant le prélèvement de certains composants sanguins par circulation extracorporelle du sang. Dans ce cas, ce sont les lymphocytes T qui ont été retenus, le reste du sang étant réinjecté. Ces cellules ont été mises en culture et mises en présence de l'adénovirus chargé de l'enzyme aux "doigts de zinc". Au final, les chercheurs ont disposé de milliards de lymphocytes CD4 dépourvus de récepteurs CCR5. Ces cellules ont été réinjectées aux patients de 10 à 30 milliards de cellules. Après un suivi de 6 mois, il apparaît que le procédé a été bien toléré. Chez 5 des 6 patients, une élévation du nombre de CD4 a été observée. Trois mois après l'injection, il restait jusqu'à 6-7 % de cellules sans récepteur CCR5 dans la circulation sanguine mais aussi dans le tube digestif. Tous les patients ont observé une rationalisation du ratio CD4/CD8, indicateur d'une meilleure santé immunitaire.

Autre piste thérapeutique : cibler l'autre récepteur CXCR4. Une autre équipe de l'université de Pennsylvanie a appliqué avec succès la même technique des doigts de zinc en ciblant le gène impliqué, sans toutefois faire état d'expérimentation chez l'homme (expérience in vitro)3.

Les résultats supérieurs aux attentes des chercheurs permettent de prouver l'efficacité du concept mais restent encore loin d'un traitement, comme en conviennent les auteurs. Il faudra savoir si les résultats sont aussi concluants avec des patients dont la charge virale est plus élevée, des patients séropositifs n'ayant pas encore été traités et ceux en échec de traitements. De plus, plusieurs questions restent en suspens : pourra-t-on disposer demain de cellules dépourvues des récepteurs CXCR4 et CCR5 ? Quelle est la persistance de ces cellules sur le long terme (et la protection qu'elles offrent) ?

En conclusion, l'espoir est de constituer un stock de cellules saines résistantes au virus, qui survivront à l'infection alors que les cellules infectées mourront au final après infection. La prise en charge (qui pourrait viser la guérison) pourrait se traduire par plusieurs transfusions de cellules modifiées espacées dans le temps4. Mais le coût de cette technique devrait dépasser les 100 000 euros par personne, de quoi la rendre largement inaccessible aux pays du Sud, la réservant vraisemblablement aux malades des pays riches en échec de traitement (à condition qu'elle ait d'ici