Les techniques de séparation des énantiomères

TIPE: Transition, transformation, conversion

INTRO : Rien qu’en 2007 → 5 des 6 molécules les + vendus = énantiomère pures (ie) monopole du marché → enjeux éco et enjeux chimique dans certains domaines ? En effet → Médecine utilise bcp de composées énantiopures (cf. acide carboxylique aromatique comme l’ibuprofène=anti-inflammatoire/antipyrétique (S) et ® inutile ou amino alcools aromatiques comme le propranolol= B-Bloquant(S) et contraceptif masculin ®) Aussi dans l’industrie olfactif (goût et les odeurs) (cf. un des plus connus le limonène (citron)=odeur de citron(S) et odeur d’orange(R), mais aussi des =/= plus marquées comme avec la carvone= odeur de cumin(S) et odeur de menthe verte(R))

Idem pour les pesticides ou les phéromones

Même utilisée dans l’industrie technologique qui se sert de d’un liquide ferroélectrique énantiomères dans les écrans de TV.

Mais cette utilisation toujours plus prononcée des composés enantiopurs soulève la question de leurs séparations, puisque fondamentalement deux énantiomères ont des propriétés physiques quasi identiques → difficile à séparer.

PB:Quelles sont les techniques qui permettent de répondre au besoin grandissant de séparer les énantiomères?

Plan: d’abord : Présentation des l’origine et enjeux de la séparations d’énantiomère. Puis nous nous focaliserons sur une technique de séparation particulière à travers le dédoublement racémique.

I/ Présentation :

-l’énantiomérie succinctement :

L’énantiomérie est une propriété de certaines molécules stéréoisomères dont deux des isomères sont l'image l'un de l'autre dans un miroir plan, mais ne sont pas superposables.

Une molécule ayant deux énantiomères est dite chirale.

Deux énantiomères ont des réactivités identiques avec des molécules achirales. Ils ont les mêmes propriétés physiques. Seul leur pouvoir rotatoire diffère.

-origines de la séparation : PASTEUR? SES RECHERCHES ET LA PRISE DE CONSCIENCE DE L'IMPORTANCE DE LA SÉPARATION :

En 1848, Pasteur sépare les deux énantiomères de l’acide tartrique (principal acide du vin). Il découvre que cet acide cristallise en formant des cristaux énantiopurs (= un cristal constitué d’un seul des deux énantiomères) symétriques. Il les sépare ensuite manuellement.

Pasteur: met en évidence au 19e siècle qu’il y a une différence entre les énantiomères et qu’il est possible de les séparer.

Mais : Pas conscience du pouvoir que ses différences peuvent avoir sur les organisme vivants

→ Prise de conscience = années 1960 avec la thalidomide entraînant le développement des recherches sur l’énantiomérie

Histoire de la thalidomide: Cette substance est dans les années 60 utilisée dans différents médicaments prescrit au femme enceinte et possède deux énantiomères. La configuration (R) de la molécule a des effets sédatifs et anti-nauséeux (notamment chez les femmes enceintes), alors que la configuration (S)= agent tératogène conduit à des malformations congénitales. On dénombre alors entre 10 000 et 20 000 victimes.

→ à malencontreusement mis en évidence les =/= effets que peuvent avoir chaque énantiomères

C’est pourquoi dans la médecine moderne : -contrôle systématiques des actions de chaque énantiomère

-On évite de synthétiser les composées dont on ne souhaite pas les effets→ limite les effets secondaires de certains produits + rends les médicament plus efficace car plus concentré en molécules actives.

-Les différentes techniques de séparation par dédoublement (agent de dédoublement, dédoublement cinétique, chromatographie) :

3 approches : la synthèse à partir d'un réservoir chiral (On fait réagir les réactifs avec une molécule chirale dont la configuration est connue afin de choisir la configuration de l’énantiomère voulu), la synthèse asymétrique ( utilise des phénomènes physiques tels que la lumière polarisée ou des champs magnétiques pour favoriser la formation d'un énantiomère→Complexe à mettre en oeuvre et d'un faible rendement même si des recherches ont commencé à rendre ces techniques intéressantes) et le dédoublement racémique pour lequel on a poussé la recherche.

Là encore plusieurs approches de dédoublement selon les composés.

dédoublement cinétique :

Dans certains cas, les deux énantiomères réagissent à des vitesses différentes avec un réactif chiral.

Exemple :

E+ —> P+

k1

E- —> P-

k2

Si k1 >> k2, alors seul l’énantiomère(+) réagit dans un premier temps. En introduisant 0.5 éq de réactif, seul le composé (+) sera transformé. Il est ensuite aisé de séparer P+ de E-.

→ Inconvénient mesure super précise chromatographie :

Avec une colonne de chromatographie dotée d’une phase stationnaire chirale. Le procédé permet aussi de connaître directement la qualité de la séparation en consultant le chromatogramme.

=> ne nécessite pas de réaction supplémentaire et offre un meilleur rendement, mais le dispositif est coûteux

agent de dédoublement : on utilise une molécule chirale qui réagit avec le composé racémique et forme deux sels diastéréoisomériques dont un seul précipite. Une filtration sur Büchner achève la séparation.

=> facile à mettre en place et peu coûteux mais il peut ne pas exister d’agent de dédoublement adapté à chaque mélange racémique (c’est ce sur quoi nous allons nous concentrer par la suite)

Conclusion : le choix du procédé dépend des applications : on souhaite privilégier un rendement élevé ? Un produit très pur ? Des réactifs de séparation existent-ils ?

II/ Focus sur le dédoublement racémique (Le TP):

-Le principe et pourquoi (truc des diagrammes de phase?) :

Propriétés physico-chimiques qui restent identiques entre les différents énantiomères comme la densité, l’indice de réfraction, les T° d'ébullition ou les spectroscopie IR et RMN. A l’exception du pouvoir rotatoire (opposés d’un énantiomère à l’autre)

Mais : en réalité vrai quand les espèces sont gazeuses, fondues ou dissoutes.

En effet : Solide (ie) cristaux = différences → le dédoublement racémique s’appuie là dessus pour séparer les deux énantiomères en passant par une cristallisation.

Deux processus de cristallisation: homochiral ou heterochiral.

-homochiral: 1 seul des deux énantiomères est recueilli

-heterochiral:mélange équimolaire des deux énantiomères

3 catégories de mélanges racémiques solides + comment les différencier:

-conglomérats:cristallisation homochiral (ie) déjà énantiopures (les cristaux sont images l’un de l’autre par diffractions des rayons X et l’IR est identique) cf.la séparation manuel de pasteur (possible car hémièdres)

-racémiques vrais:cristallisation hétérochirale +arrangement régulier des énantiomères d et l en quantités égales (RX=différents, IR différents)

-pseudo-racémiques:cristallisation hétérochirale + arrangement aléatoires (RX différents, IR différents)

dans la nature: 90/95% de racémique vrai et 5/10% de conglomérats (pseudo racémique= rare → composés globulaires comme le camphre )

Structure cristalline et groupes d’espaces (à définir): molécules énatiopures espace non-centrosymétriques ((ie) pas d’élément de symétrie inverse),idem conglomérats (cristaux énantiomorphe). Racémique vrai= principalement espace centrosymétrique. (230 groupe d’espaces + 66 non centrosymétriques et représentent tous les cristaux énantiomorphes.

Essayer de séparer les énantiomères par leur apparences s’avère fastidieux et peu précis. → on se base sur des diagrammes de phase

Les diagrammes de phases de fusion (abcisse= fraction molaire, ordonnée=T°):

-3 types aussi selon le type de cristal

-Selon la fraction molaire, les différents énantiomères fonde à une T° différentes. →exploiter pendant le dédoublement

-termes:points eutectiques

-peuvent être calculé ou déterminé expérimentalement

Diagramme de solubilité (ternaire):

-Prise en compte de la solubilité dans le solvant