Rapport Innovation Voie Occulaire

liquides ou semi-solides, stériles, destinées à être appliquées sur le globe oculaire ou les conjonctives. Lors de leurs formulations, différents facteurs doivent être pris en compte : la solubilité, la concentration thérapeutique, la toxicité oculaire, l’effet de pH et de stabilité, l’isotonie, l’homogénéité, la viscosité, la compatibilité avec le conditionnement, etc. Elles sont conditionnées en unidoses ou en multidoses (conservateurs antimicrobiens).

Les préparations liquides les plus courantes peuvent être divisées en deux grandes catégories : collyres et solutions pour lavage oculaire. La suspension est une autre forme galénique importante pour le traitement ophtalmique. Elle peut être appliquée à des principes actifs peu ou non solubles dans l’eau d’une taille inférieure à 90 µm. Parfois, pour des problèmes de stabilité, les substances médicamenteuses peuvent être présentées sous forme sèche et stérile à dissoudre ou à mettre en suspension dans un liquide stérile approprié au moment de l’emploi.

Les formes semi-solides sont des pommades, crèmes ou gel stériles destinés à être appliqués sur la conjonctive. Elles sont utilisées lorsqu’on veut avoir un effet plus prolongé que celui des collyres. Cependant, elles peuvent brouiller la vision.

C. Difficultés liées à la voie oculaire (Virginia)

Comme nous l’avons vu précédemment, les formulations liquides, solutions et suspensions sont les formes galéniques les plus courantes pour l’administration topique oculaire, car elles sont aisées à utiliser et interfèrent peu avec la vision. Cependant, ces formulations sont souvent inefficaces puisqu’elles se heurtent à des mécanismes de défense de l’appareil oculaire.

Tout d’abord, la plupart du médicament appliqué sur l’œil est immédiatement dilué dans les larmes. L’excès de fluide se déverse rapidement par-dessus le bord des paupières lors du clignement et le reste est rapidement drainé dans le canal lacrymo-nasal (voir ci-contre). Par conséquent, la majorité du médicament est éliminé en deux à quatre minutes. De plus, une partie du principe actif sera absorbé par les tissus environnants, notamment la conjonctive, pour atteindre la circulation systémique et ne sera pas disponible au niveau local.

D’autre part, les médicaments ciblant la structure interne de l’œil doivent traverser un obstacle supplémentaire : la cornée qui constitue l’entrée principale vers l’intérieur de l’œil (voir ci-dessous). Or la surface de contact de la cornée est très limitée (2 cm²). Puis, la fraction de principe actif qui parvient à traverser la cornée se trouve confrontée à de nouvelles barrières, telles que l’épithélium, le stroma et l’endothélium. L’épithélium cornéen limite l’absorption de substances hydrophiles en raison de la présence de jonctions serrées entre les cellules épithéliales. Le stroma, très riche en eau, limite quant à lui l’absorption de principes actifs lipophiles. Au final, seuls 1 à 5% de principe actif instillé atteignent l’humeur aqueuse.

Figure 2 : Structure de l'oeil

Cette mauvaise « biodisponibilité » de l’œil nécessite l’administration de doses répétées, ce qui peut entraîner une augmentation de l’absorption systémique et l’apparition d’effets secondaires.

Ces contraintes biopharmaceutiques illustrent la nécessité de concevoir de nouvelles stratégies de délivrance oculaire pour franchir tous ces obstacles. Malheureusement, le maintien des caractéristiques et de la sensibilité de l’appareil oculaire ainsi que l’acuité visuelle (absence de gêne oculaire ou de vision perturbée) limitent les possibilités pour la conception de systèmes innovants optimisés.

D. Nouvelles stratégies et innovations (Virginia)

Les stratégies envisagées pour atteindre une concentration thérapeutique pendant une durée raisonnable consistent d’une part à créer des systèmes de délivrance topiques qui assurent une concentration en principe actif à la surface de l’œil. Ces systèmes peuvent prolonger le temps de résidence du médicament au niveau local, par exemple par la mise en œuvre de système muco-adhésifs. Ils peuvent également faciliter le transfert de la molécule active des tissus externes vers les structures internes de l’œil. L’insertion de préparations solides dans le sac conjonctival permet d’obtenir une libération contrôlée du médicament à la surface de l’œil.

D’autre part, il est possible de créer des systèmes à libération contrôlée implantables ou injectables, qui délivrent le principe actif directement à la sclérotique ou aux structures internes de l’œil sur de longues périodes.

Les chercheurs ont également mis au point une approche originale pour augmenter la perméabilité oculaire, basée sur l’application d’un champ électrique au niveau de la sclérotique. Cette méthode non invasive, appelée « iontophorèse », est utilisée pour administrer des médicaments ou des substances chimiques aux structures internes de l’œil.

Dans notre travail, nous nous focaliserons sur quatre formes galéniques innovantes destinées à la voie oculaire :

- Deux formes pour la voie topique : les lentilles thérapeutiques et les nanotechnologies (dendrimères)

- Deux formes pour la voie intra-oculaire : les implants biodégradables et les mini-pompes

Lentilles thérapeutiques (Dandan)

A. Présentation

Il existe deux types de lentilles de contact : rigides et souples. Les lentilles peuvent aussi être classées selon leurs fonctions : correctrices, cosmétiques et thérapeutiques. En ce qui concerne les lentilles thérapeutiques, ce sont des lentilles souples qui diffusent des médicaments dans les yeux. Elles sont utilisées dans divers traitements des affections des structures internes de l’œil, mais également de la surface, telle qu’une érosion de la cornée.

1. Historique des lentilles souples thérapeutiques

Les lentilles souples de la première génération sont fabriquées en polymères (hydrogel). Le lancement de ces lentilles date des années 1960. Les polymères à partir desquels les lentilles souples sont fabriquées se sont améliorés au cours des 25 années suivantes. La première génération des lentilles en hydrogel-silicone a été introduite sur le marché en 1999. Seulement, elles avaient pour but de corriger uniquement la vue. En 2004, des scientifiques ont déclaré avoir mis au point des lentilles souples thérapeutiques qui diffusent dans les yeux des médicaments capables de soigner le glaucome et d'autres affections, offrant une alternative aux collyres. Par la suite, l’an dernier, des chercheurs ont publié un article montrant que leurs lentilles pouvaient libérer des antibiotiques pendant plus d’un mois. Aujourd’hui, il existe trois générations des lentilles souples en hydrogel de silicone sur le marché.

2. Trois générations des lentilles souples en hydrogel de silicone

Les hydrogels de silicone de première génération utilisent la molécule TRIS [(triméthylsiloxysily propyl carbamate de vinyle] qui peut inclure des macromères contenant des séquences de caoutchouc de silicone. Parmi les lentilles commercialisées, on trouve la lotrafilcon A (Night&Day™), la balafilcon A (PureVision™) et la lotrafilcon B (O2 Optix™). La lotrafilcon A possède la plus grande perméabilité à l’oxygène et le plus grand poids moléculaire : ces lentilles sont plus rigides et donc moins confortables.

La deuxième génération des lentilles souples en hydrogel de silicone utilise un monomère Tanaka qui a été breveté en 1979. En effet, pour fabriquer ces lentilles, ce monomère a été ajouté dans la structure du TRIS. Les lentilles en hydrogel de silicone de deuxième génération, telles que la Galyfilcon A (Acuvue Advance®) et la senofilcon A (Oasys®) n’offrent pas une forte perméabilité à l’oxygène. Cependant, elles sont plus souples que les lentilles en hydrogel de silicone de première génération.

La comfilcon A (Biofinity®) est le premier polymère des lentilles en hydrogel de silicone de la dernière génération. L’enfilcon A (Avaira®) a également été introduit dans cette génération. En ajoutant la silice dans les macromères siloxy, cette méthode permet aux lentilles de cette génération d’avoir à la fois une bonne souplesse et une perméabilité d’oxygène. Donc, en utilisant ces lentilles, nous pouvons éviter la sécheresse oculaire. Néanmoins, ce type de lentilles nécessite un entretien avec des produits spécifiques et son prix est plus élevé que d’autres lentilles.

B. Avantages des lentilles thérapeutiques en hydrogel de silicone

L’avantage principal des lentilles en hydrogel de silicone, c’est qu’elles peuvent être portées pendant longtemps. Etant donné que les lentilles en hydrogel de silicone laissent passer plus d’oxygène, leurs utilisateurs peuvent les garder pendant un mois sans danger d’infection ou risque d’endommager leurs yeux. Par conséquent, à l’aide des lentilles en hydrogel de silicone, des principes actifs incorporés dans les lentilles peuvent rester plus longtemps sur la couche cornéenne.

De