Processus de cancerisation au niveau cellulaire

ulaire programmée).

II. CARACTERISTIQUES DES CELLULES TUMORALES : Processus de cancérisation

Monoclonalité

Une tumeur est une prolifération cellulaire monoclonale, c'est-à-dire que toutes les cellules dérivent de la même cellule d’origine.

Transformation tumorale : Processus d’étapes multiples et successives

On définit une séquence d’événements comprenant des phénomènes d’initiation, de promotion puis de progression

La transformation cancéreuse est due à une altération de l’information génétique. Ce processus d’étapes multiples et successives (Figure 2) va impliquer l’apparition d’une anomalie initiale sous l’influence de facteurs exogènes (tabac, radiations, U.V, agents chimiques mutagènes, alcool, virus…) ou endogènes (prédisposition génétique).

L’altération initiale (mutation, perte allélique, translocation, délétion…) est suivie par l’apparition d’autres anomalies génétiques.

Phénomène de coopération

La cellule se transformera progressivement sous l’action coopérative de divers facteurs qui provoqueront des gains ou des pertes de fonctions : certains gènes vont être suractivés alors que d’autres seront inactivés.

Ainsi, le processus de cancérisation est un phénomène qui nécessite des étapes multiples et la coopération entre différents mécanismes.

Modification des caractéristiques de prolifération, différenciation et sénescence

Le clone cellulaire tumoral va échapper aux modes de prolifération de cohabitation cellulaire normale, ainsi qu’à la sénescence et l’apoptose. En particulier, les cellules tumorales échappent aux points de contrôle du cycle cellulaire et aux systèmes de réparation des altérations de l’ADN.

Modifications morphologiques

Les cellules tumorales vont acquérir des caractéristiques morphologiques particulières, que l’on pourra mettre en évidence lors du diagnostic cytologique ou histologique : modification de la forme du noyau, atypies, augmentation du nombre des mitoses, perte des caractères de différenciation...

III. Etapes expérimentales de cancérisation

Le caractère multi-étapes de la prolifération tumorale apparaît également à l’observation de cellules tumorales en culture (in vitro) ou in vivo.

On distingue plusieurs stades :

-les cellules immortalisées, capables de prolifération illimitée in vitro

-les cellules transformées, qui ont perdu l’inhibition de contact avec les autres cellules en formant des foyers cellulaires et deviennent indépendantes vis-à-vis des facteurs de croissance (autocrinie)

-les cellules tumorigènes, capables d’induire la formation de tumeurs après injection chez des souris immuno-déficientes (souris « nude »).

IV. LES ONCOGENES : « ACCELERATEURS » DU PROCESSUS DE TRANSFORMATION

1. Identification des oncogènes viraux et des oncogènes cellulaires

Les oncogènes ont été initialement identifiés par le biais de virus tumorigènes. Rous, en 1911 a découvert que le sarcome du poulet pouvait être transmis par un virus. Il a été montré par la suite que le virus du sarcome de Rous contenait un gène, v-src, qui renfermait à lui seul toute l’activité transformante.

Or ce gène existe également de façon normale dans toutes les espèces animales, dont l’homme (ce qui a fait dire à Bishop, en 1976 : « les ennemis sont parmi nous »). La découverte de ce premier oncogène, c-SRC, a été suivie par l’identification de nombreux autres oncogènes cellulaires.

2. Définition et mode d’action des oncogènes

Un “proto-oncogène” est un gène normalement présent dans le génome. Il devient “oncogène” dans des conditions particulières à l’issue d’un phénomène d’activation qui lui confère des propriétés transformantes. Actuellement on tend à n’employer que le terme d’oncogène pour simplifier. Le résultat de cette activation est un gain de fonction. L’activation d’un oncogène aura un effet dominant (l’activation d’un seul allèle sera suffisante) (Figure 3).

Les oncogènes codent pour des protéines qui jouent un rôle crucial dans la cascade de signalisation cellulaire. Ce sont par exemple des facteurs de croissance, des récepteurs trans-membranaires aux facteurs de croissance, des protéines cytoplasmiques de transmission du signal, ou encore des protéines nucléaires comme des facteurs de transcription ou de contrôle de la réplication de l’ADN.

Schématiquement, nous distinguerons trois principaux mécanismes de gains de fonction par activation des oncogènes :

a) Augmentation du nombre de copies par phénomène d’amplification génomique

L’amplification génomique est l’augmentation anormale du nombre de copies d’un gène ou d’une région chromosomique (de 5 à plus de 100 copies au lieu des deux exemplaires comme dans les cellules normales).

L’amplification d’un oncogène entraîne une augmentation de son expression, ce qui confère un avantage sélectif à la cellule tumorale. Les gènes fréquemment amplifiés dans les tumeurs appartiennent souvent à la famille des oncogènes MYC et RAS, aux familles de récepteurs de facteurs de croissance comme ERBB1, ERBB2, FGFR1, FGRF2, ou des gènes impliqués dans la régulation du cycle cellulaire comme CCND1, MDM2, CDK4...

b) Activation d’un oncogène par remaniement de structure chromosomique

Certains remaniements chromosomiques, comme les translocations (échange de fragments chromosomiques entre deux chromosomes) sont responsables de l’activation d’un oncogène situé à proximité immédiate ou dans un des points de cassure sur le chromosome. La filière cytogénétique, c'est-à-dire l’étude du caryotype des cellules tumorales a permis au cours des 15 dernières années l’identification de nombreux oncogènes activés dans des types variés de cancers (leucémies, lymphomes, carcinomes, sarcomes…).

Exemple d’activation par formation d’un gène de fusion : modèle de la leucémie myéloïde chronique

Dans de nombreuses tumeurs, le caryotype montre des translocations chromosomiques spécifiques qui vont avoir pour conséquence la fusion anormale de deux gènes et la formation d’un gène hybride ou « chimérique ». La première translocation de ce type ayant été identifiée est la translocation t(9;22) observée dans la leucémie myéloïde chronique. Cette translocation entraîne la cassure de l’oncogène ABL, situé sur le chromosome 9 et du gène BCR situé sur le chromosome 22. La cassure est suivie de l’échange des fragments chromosomiques puis de la fusion de la partie 3’ de ABL avec la partie 5’ de BCR Le gène hybride ou chimérique BCR-ABL code pour une protéine anormale à activité tyrosine kinase.

La détection du gène de fusion BCR-ABL est un moyen de diagnostiquer une leucémie myéloïde chronique et de suivre l’évolution de la maladie chez un patient. De plus, il a été récemment mis au point un médicament qui agit spécifiquement sur l’activité tyrosine kinase de BCR-ABL. Ainsi, la découverte des oncogènes impliqués dans la translocation t(9;22) des leucémies myéloïdes chroniques a été directement utile pour le suivi et le traitement des patients.

c) Activation d’un oncogène par mutation ponctuelle : modèle des gènes de la famille RAS

Lorsqu’on transfecte de l’ADN tumoral dans des cellules normales, elles acquièrent un pouvoir transformant. Il est ensuite possible d’isoler le gène responsable de la transformation (variable selon le type d’ADN tumoral). Ce type d’expérimentation a permis par exemple d’identifier la famille des oncogènes RAS. Les protéines RAS intra-membranaires font partie de système de transduction des signaux mitogènes vers le noyau. De nombreux types de cancers, dont 50% des cancers du colon et 95% des cancers du pancréas sont associés à une mutation d’un gène RAS. Ce sont généralement des mutations ponctuelles (c'est-à-dire des mutations n’affectant qu’une paire de base, non visibles au caryotype) affectant toujours les mêmes codons. La mutation du gène RAS va rendre la protéine correspondante active en permanence, ce qui aura un effet sur la cascade de signalisation cellulaire par la voie des MAP-kinases.

Ainsi, quel que soit le mécanisme d’activation : amplification, translocation ou mutation, le résultat est le même. Il y a activation anormale, d’un gène ayant des fonctions importantes dans la signalisation cellulaire. C’est cette activation anormale qui va participer à la cancérisation.

V. LES GENES SUPPRESSEURS DE TUMEURS OU ANTI-ONCOGENES : « FREINS » DU PROCESSUS DE TRANSFORMATION

Les gènes suppresseurs de tumeurs sont des gènes qui