Trisomie 21

cinquième et le pouce. Il existe souvent une brachymésophalangie et une clinodactylie du cinquième doigt très caractéristiques, avec parfois un seul pli de flexion l'étude des dermatoglyphes montre une fréquence accrue d'aspects habituellement rares: pli palmaire transverse uni ou bilatéral, triradius axial en "t", boucle cubitale hypothénarienne, boucles digitales nombreuses le pied est large, petit et plat; les orteils sont courts et les deux premiers sont trop espacés les organes génitaux sont normaux la peau est sèche

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B. A ce syndrome dysmorphique s'associent: 1. souvent des malformations viscérales 1.1. les malformations cardiaques sont les plus fréquentes (40% des trisomiques), en particulier le canal atrio-ventriculaire dont la gravité est souvent à l'origine d'un décès néonatal, puis la CIV et la CIA. 1.2. les malformations digestives comportent essentiellement la sténose duodénale (une sur trois se voit chez le sujet trisomique). 1.3. les anomalies osseuses sont évocatrices, surtout les anomalies du bassin (diminution des angles acétabulaires et iliaques) mais également la brièveté de la 2ème phalange du 5ème doigt, l'absence de la 12ème côte et le retard de la maturation osseuse. 2. toujours un retard mental, d'intensité variable en fonction de différents facteurs: caractère homogène ou non de l'anomalie, qualité de la prise en charge, en particulier familiale, des enfants atteints, interaction entre le chromosome surnuméraire et le reste du génome. Le QI est en moyenne de 50 avec des extrêmes allant de 38 à 70-80. Il porte sur les facultés d'apprentissage et de raisonnement, l'affectivité et la sociabilité étant relativement préservées. Il s'installe dès la petite enfance mais devient évident après l'âge de 4 ans et à l'adolescence. Il porte sur les facultés cognitives, avec des déficits dans la mémoire verbale à court terme, sur le langage (syntaxe et intelligibilité) et sur le comportement adaptatif (anxiété, dépression). II. Evolution

Le pronostic vital: il est conditionné par l'existence de cardiopathies et de malformations digestives, la sensibilité aux infections et le risque accru de leucémies, 20 fois supérieur à celui de la population générale. L'amélioration de la prise en charge permet actuellement à beaucoup de ces enfants d'atteindre l'âge adulte. L'évolution à long terme: la taille reste inférieure à la normale. Avec l'âge, la dysmorphie se modifie, surtout du fait du vieillissement précoce. Une hypothyroïdie peut apparaître. Il existe souvent une cataracte sénile. Surtout, le handicap mental s'aggrave du fait principalement de l'apparition d'une démence proche de celle de la maladie d'Alzheimer. III. Diagnostic cytogénétique

Le caryotype sanguin doit toujours confirmer le diagnostic. Une trisomie 21 libre et homogène est identifiée dans 92% des cas. Le caryotype met en évidence 47 chromosomes avec trois chromosomes 21 indépendants dans toutes les cellules. Cette forme correspond à une non-disjonction accidentelle des chromosomes 21, le plus souvent lors de la première division méiotique maternelle. Une trisomie 21 par translocation est retrouvée dans 5% des cas. Dans 95% des cas, il s'agit d'une translocation robertsonienne (encore appelée fusion centrique) avec translocation du chromosome 21 sur un autre chromosome acrocentrique (au niveau de leurs centromères ou de leurs bras courts), soit du groupe D (13, 14, 15), soit du groupe G (21, 22). La translocation la plus souvent observée est la 14-21. Dans 5% des cas, il s'agit d'une translocation réciproque impliquant le bras long du 21 et n'importe quel autre chromosome. Ces rares cas de trisomies partielles du 21 sont à l'origine de la description de la région exacte du chromosome 21 responsable du phénotype classique de la maladie.

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Une trisomie 21 en mosaïque est observée dans 3% des cas. Elle se définit par la coexistence, dans des proportions variables selon les tissus, d'au moins deux populations cellulaires, une normale et une porteuse d'une trisomie 21. Cette mosaïque provient d'un accident mitotique (non disjonction ou perte d'un chromosome) survenu au cours des premières divisions cellulaires du zygote initial qui peut être soit normal (46,XX ou XY), soit porteur d'une trisomie 21 homogène (47,XX,+21 ou 47,XY,+21). Le phénotype de l'enfant atteint de trisomie 21 en mosaïque est imprévisible en raison de la répartition tissulaire aléatoire des populations cellulaires normales et trisomiques. La trisomie 21 est quelquefois associée à une aneuploïdie des chromosomes sexuels, à une trisomie 18 ou à une translocation n'intéressant pas le 21. IV. Diagnostic étiologique

Dans plus de 95% des cas de trisomies 21 libres, le chromosome 21 surnuméraire est apporté par la mère. Le risque de trisomie 21 augmente de façon exponentielle avec l'âge maternel (0,5% à 35 ans, 0,77% à 38 ans, 1,32% à 40 ans, 1,55% à 44 ans). La cause en serait une quiescence très longue des ovocytes lorsque l'âge maternel augmente (moins bonne efficacité du contrôle de la ségrégation chromosomique?). Dans les trisomies 21 par translocation robertsonienne, la moitié sont héritées et l'autre moitié surviennent de novo, exception faite pour la translocation 21/21 qui survient le plus souvent de novo. si un des parents est porteur d'une translocation robertsonienne entre un 14 et un 21, son caryotype comporte 45 chromosomes; s'il s'agit d'une femme, son caryotype s'écrit: 45,XX,der(14;21)(q10;q10). Le risque théorique de malségrégation de la translocation dans la descendance est le suivant: enfants à caryotype normal et phénotype normal : 1/3 enfants à caryotype transloqué équilibré et phénotype normal : 1/3 enfants porteurs d'une trisomie 21 par translocation déséquilibrée 46,XX,der(14;21)(q10;q10 )+21 : 1/3 Le risque réel de déséquilibre est en fait plus faible et varie en fonction de la sélection naturelle (fausses couches) et du sexe du parent porteur (en raison d'une diminution de la fertilité chez l'homme) si un des parents est porteur d'une translocation entre deux chromosomes 21, le risque de survenue d'une trisomie 21 dans sa descendance est de 100% (les gamètes sont soit sans 21, conduisant après fécondation à une monosomie 21 non viable, soit avec le 21/21 transloqué, ce qui conduit, après fécondation, à une trisomie 21 par translocation. Quand la trisomie 21 est dûe à la malségrégation d'une translocation réciproque parentale, le risque théorique de survenue d'une trisomie 21 est le suivant: caryotype normal, phénotype normal : 25% caryotype transloqué équilibré, phénotype normal : 25% caryotype transloqué déséquilibré, phénotype anormal : 50% Le risque réel de déséquilibre avec naissance d'un enfant malformé est le plus souvent nettement inférieur du fait, en particulier, de la sélection par les fausses couches.

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Différents facteurs font varier ce risque: le sexe du parent porteur: le risque est plus faible si la translocation est paternelle (par diminution, dans certains cas, de la fertilité chez l'homme) la taille des segments transloqués (+++): plus les segments sont petits, plus le risque de déséquilibre viable est grand, pouvant atteindre, dans certains cas, le risque attendu de 50% le mode de découverte de la translocation dans une famille: le risque est plus élevé s'il existe des enfants malformés que si les déséquilibres se traduisent par des fausses couches. Le conseil génétique est d'autant plus rassurant que les segments transloqués sont grands car la sélection naturelle par les fausses couches est efficace. A l'opposé, si les segments transloqués sont de petite taille, le conseil génétique doit rester très prudent car le risque de déséquilibre viable est important. Dans tous les cas, un diagnostic prénatal doit être proposé en sachant que l'interprétation du caryotype peut être très difficile lorsque la translocation intéresse de très petits segments. Il ne faut pas hésiter, dans ces situations où le risque de déséquilibre est élevé et l'analyse chromosomique délicate, à faire appel aux techniques de biologie moléculaire qui permettent de conclure avec certitude. Si la translocation concerne des chromosomes soumis à empreinte (15 surtout), une recherche de disomie uniparentale doit compléter l'analyse et être expliquée au couple. De rares cas de récurrence de trisomies 21 libres sont parfois observés: ils pourraient être dus soit à la survenue de deux accidents de fécondation