MiARN et cancer

MiARN et cancer

Introduction

Les microARNs (miARNs) sont des petits ARNs non codant d’environ 22 nucléotides qui ont un rôle dans la régulation de l'expression des gènes. Les microARN ont été découverts pour la première fois en 1993 (par Ambros et al. chez le nématode C. elegans )mais ce n'est qu'au début des années 2000 que les microARN ont été reconnus comme une classe distincte de régulateurs. Les microARN régulent divers processus biologiques, tels que la différenciation cellulaire, l’apoptose et le développement. Ces molécules ont un rôle clé dans la régulation post-transcriptionnelle de l’expression des gènes et leur expression est elle-même finement régulée. Leur rôle principal est de bloquer la traduction en protéines, des ARN messagers auxquels ils vont se fixer. Il est estimé qu’environ 3% des gènes humains encodent des microARN, et que 30% des gènes seraient eux-mêmes régulés par un ou plusieurs microARN. Biomarqueurs de cellules cancéreuses, ils pourraient également permettre de poser des diagnostics précoces, notamment du fait de leur abondance et de leur stabilité dans les tissus et les fluides biologiques.

1)Biogénèse des miARN

Les miARN sont de courts ARN simple-brin. Tous d'abord les gènes codant pour des microARN sont transcrits sous la forme de pri-miARN par la polymérase II (centaines à milliers de nucléotides). Ils sont sous la forme tige-boucle (en épingle à cheveux) et possèdent une queue poly-A ainsi qu'une coiffe comme les ARNm. Ces pri-miARN sont alors clivés dans le noyau par le complexe « microprocesseur » formé d'enzymes (DGCR8 + Drosha). Cela forme les pré-miARN → environ 70 nt encore en épingle à cheveux imparfaitement complémentaire. Ces pré-miARN sont alors transportés dans le cytoplasme (exportin 5) où il sera clivé par une enzyme Dicer → perte de la structure tige-boucle: ARN double brin (miARN/miARN). Ce miARN double-brin interagit alors avec une protéine, soit Ago 1 soit Ago 2 (Argonautes). pour former le complexe RISC (RNA-induced silencing complex ). Au cours de la formation de ce complexe, on passe de la forme db à un miARN simple brin. Seul le brin qui est complémentaire de l'ARNm cible est gardé, le brin «passager» est éliminé. C'est le miARN mature. C'est ce complexe RISC qui s'hybridera avec l'ARN cible sur la région pour soit le cliver et ainsi le désactiver (Ago 2), soit inhiber sa traduction (Ago 1).

3)Mécanismes de régulation de l’expression génique par les miARN modes d'actions

Les miARN jouent un rôle dans la régulation de l'expression des gènes en régulant négativement l’expression de gènes cibles après leur transcription. Ils se fixent au

niveau de la région 3’UTR des ARNm et induisent principalement une dégradation de l’ARNm ou

une inhibition de la traduction. Ils jouent donc un rôle très important dans les cancers lorsqu’il s'agit d'oncogènes et de gènes suppresseurs de tumeurs. Un manque de miARN qui régulent l'expression d'un oncogène et une trop grande quantité de miARN régulant l’expression des gènes suppresseurs de tumeurs  peu mener à une tumeur.

C'est le complexe RISC qui s'hybridera avec l'ARN cible sur la région pour soit le cliver et ainsi le désactiver (Ago 2) (→ dans le cas d'une hybridation parfaite), soit inhiber sa traduction (Ago 1) (et appariement imparfait).

4)MiARN et cancer

Un oncogène est un gène qui favorise la multiplication et la survie de certaines cellules tandis que les gènes suppresseurs de tumeurs donne l'ordre à certaines cellules d’arrêter leur multiplications et de mourir.

Les microARN exercent une régulation essentielle au bon fonctionnement des cellules, une altération de leur expression pouvant provoquer de graves maladies. Eux-mêmes sont donc régulés aux multiples étapes de leur biogenèse ainsi que dans leur fonctionnement. (régulation vue en cours avec FT tout ça tout ça).

Lors de cancer certains miARN sont sur-exprimés tandis que d’autres sont sous-exprimés, il y a donc un problème lors de la régulation de leur expression.

Par ailleurs, certains miARN agissent comme des pro-oncogènes, tandis que d’autres agissent comme des suppresseurs de tumeur. On distingue donc deux grandes familles de miARN en oncologie : les oncomiR, qui sont des miARN oncogènes, qui sont sur-exprimés dans les tumeurs et limitent les ARNm suppresseurs de tumeurs, ce qui favorise la formation de tumeur, et les tsmiR, miARN suppresseurs de tumeur → En raison de la répression supprimée des miARN, il se produit une sur-expression des ARNm-cibles oncogènes et la tumorigenèse est ainsi favorisée.