Synthèse D'Une Lactone

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L’acylation se fait en position para car l’éther substitué au phényle est un groupement donneur qui oriente en ortho / para et que la position ortho est plus encombrée.

Schéma 5

L’anhydride succinique (2) possède des propriétés électrophiles au niveau des carbones liés aux oxygènes. De plus, il est activé grâce à 1,1 équivalent d’AlCl3 pour donner l’adduit de Lewis correspondant (schéma 6).

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Schéma 6

On comprend l’utilité d’utiliser 1,1 équivalent de catalyseur car 1 équivalent réagit avec la fonction carbonyle restante et sera ensuite détruit par hydrolyse acide. Le rendement de cette étape est de 65%.

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L’accès au 4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoate de méthyle (4) est ensuite permit grâce à l’utilisation de méthanol. Il s’agit ici d’une estérification (schéma 7), catalysée par l’acide H2SO4 qui active la fonction acide carboxylique. On obtient alors le produit (4) avec un rendement de 81%, soit un rendement de 53% depuis le début de la synthèse.

Schéma 7

Le 4-(4-hydroxyphényl)-4-hydroxybutanoate de méthyle (5) est ensuite synthétisé par réduction du 4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoate de méthyle en utilisant NaBH4 dans un milieu éther / méthanol (schéma 8). NaBH4 étant spécifique des dérivés carbonylés, la fonction ester de la molécule ne sera pas réduite et ne nécessite pas de protection particulière. D’autres voies de synthèse auraient pu être envisagées pour aboutir au produit comme la réduction par le dihydrogène en présence de Palladium sur charbon. Cependant, cette réaction aurait demandé un travail à haute pression ; de plus le dihydrogène est un gaz extrêmement inflammable.

Schéma 8

Le suivi de la réaction par des plaque CCM (éluant acétate d’éthyle / cyclohexane 1 : 1, révélation UV et anisaldéhyde) montre la présence d’un produit de réaction secondaire révélé uniquement avec l’anisaldéhyde. Le produit attendu subit en réalité une transestérification qui conduit à la lactone cyclisée (6). Il sera donc nécessaire de séparer les deux produits de réaction par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2 / EtOAc 19/1). Suite à cette séparation, le rendement de cette étape est de 59 %. On arrive donc a un rendement global de 31% depuis le début.

A la fin de cette synthèse, on aboutit donc au composé (5) pur, cependant il est à noter que ce composé possède deux diastéréoisomères qui n’on ici par été isolés. Par conséquent si on envisage de synthétiser ensuite la lactone, on obtiendra deux isomères de cette dernière.

Les mécanismes de la synthèse du produit final et des produits secondaires sont donnés en annexe.

Conclusion

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Le 4-(4-hydroxyphényl)-4-hydroxybutanoate de méthyle (5) a été synthétisé en 3 étapes avec un rendement de 31% à partir de l’anisole commerciale (1) et de l’acide succinique commercial (2). La présence du carbone asymétrique portant la fonction alcool laisse supposer l’obtention d’un mélange racémique de deux diastéréoisomères R et S à la fin de la synthèse. Sa stéréochimie reste à vérifier (HPLC chirale, mesure du pouvoir rotatoire). De plus, la dernière étape de la réaction a permit la formation d’un produit secondaire (la lactone (6)) et, par conséquent, il convient de vérifier la pureté du composé obtenu par des analyses RMN 1H, infrarouge, et par la mesure du point de fusion du solide obtenu.

Si on souhaite s’affranchir de la séparation finale, il convient d’utiliser un autre mélange de réactif pour la dernière étape de la synthèse. De plus, les conditions de réaction peuvent toujours être améliorées pour obtenir un rendement plus important.

Partie expérimentale

Les solvants anhydres utilisés sont purifiés par les méthodes classiques : l’éther est distillé en présence de benzophénone, le dichlorométhane sur hydrure de calcium. Le méthanol est simplement dégazé. Les chromatographies sur couche mince sont réalisées sur des plaques de silice TLC 60 F254. Les produits sont révélés à l’aide d’une lampe à UV à 254nm et/ou d’anisaldéhyde. Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire du proton (RMN 1H) ont été enregistrés à 300 MHz sur un appareil Brücker. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm par rapport au triméthylsilane (TMS) et la multiplicité des signaux est indiquée comme suit : s = singulet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet, m = multiplet, l = signal large. Les noms des protons (Ha, Hb,…) sont donnés en référence aux molécules dessinées en annexe. Les spectres infrarouges (IR) ont été réalisés avec une machine FT/IR-4100, les fréquences d'absorption sont données en cm-1.Les points de fusion ont été mesurés sur un banc Köffler.

Acide 4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque (3) En conditions anhydres, dans un tricol de 250mL surmonté d’une ampoule de coulée isobare, d’un réfrigérant à eau comportant une garde à chlorure de calcium, sont placés 5.0 g (50 mmol, 1eq) d’anhydride succinique (2) dans 100 mL de dichloromethane sec. Le milieu est refroidi jusqu’à une température de inférieure à 5°C, puis 7.3 g (55 mmol, 1.1eq) de trichlorure d’aluminium est ajouté. Le milieu est à nouveau refroidi est porté à une température proche de 0°C. 5.5 mL (50 mmol, 1eq) d’anisole (1) sont alors ajoutés au goutte à goutte via l’ampoule de coulée sur une période de 10 minutes avec changement de couleur du mélange qui passe de jaune à rouge/orangé. Le milieu est ensuite laissé à température ambiante avec agitation durant 1h45. La réaction est suivie par CCM (éluant : cyclohexane).

L’hydrolyse est ensuite effectuée grâce à l’ajout progressif de 250mL d’un mélange eau / glace / HCl concentré avec formation d’un précipité blanc qui est filtré, lavé avec 50mL d’éther de pétrole, et séché au dessiccateur. 10.21 g de solide blanc sont obtenus avec un rendement de 65%. C11H12O4. M = 208 g/mol. F = 149°C. RMN 1H (CdCl3, 300MHz,) : 2,04 (s, acétate d’éthyle); 2,62 (2H, t, J = 6,78 Hz, Hd); 3,16 (2H, t, J = 6,78 Hz, Hc); 3,77 (3H, s, O-CH3); 6,84 (2H, d, J = 9,03Hz, Hb); 7,26 (s, CDCl3); 7,86 (2H, d, J = 8.85Hz, Ha). IR : 829 cm-1 (C-H aromatique, déformation); 1112 cm-1 (C-O acide, élongation); 1174 cm-1 (C-O éther, élongation); 1363 cm-1 (-OH acide, déformation) ; 1514 cm-1 & 1573 cm-1 & 1572 cm-1 (C=C aromatique, élongation) ; 1663 cm-1 (C=O cétone, élongation) ; 1696 cm-1 (C=O acide, élongation) ; 2840 cm-1 & 2917 cm-1 & 2935 cm-1 (CH2, élongation) ; 3027 cm-1 & 3071 cm-1 (C-H aromatique, élongation) ; 2580 – 3200 cm-1 (-OH acide, élongation).

4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoate de méthyle (4) Dans un ballon tricol de 250mL surmonté d’un réfrigérant muni d’une garde à chlorure de calcium et d’un thermomètre sont placés 4.42 g (20 mmol, 10eq) d’acide 4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoïque (3) dans 100mL de méthanol. 0.11 mL (2mmol, 1eq) de d’acide sulfurique sont alors ajoutés à la seringue. Le mélange est porté à reflux (température de stabilisation : 64.1°C) pendant 1heure avec suivi de la réaction par CCM (éluant : cyclohexane / acétate d’éthyle – solvant MeOH). Le mélange est évaporé, 50mL d’acétate d’éthyle est ajouté sous forte agitation. On effectue ensuite un lavage au Na2CO3 en solution saturée. La phase organique est récupérée, séchée su MgSO4 et évaporée. 3.6 g de solide blanc sont obtenus avec un rendement de 81%. C12H14O4. M = 222 g/mol. RMN 1H ( CdCl3, 300MHz, ) : 1,25 (t, acétate d’éthyle) ; 2,04 (s, acétate d’éthyle) ; 2.68 (2H, t, J = 6,68 Hz, Hc); 3,20 (2H, t, J = 6,69 Hz, Hd); 3,63 (3H, s, O-CH3); 3,80 (3H, s, 0-CH3); 4,11 (q, acétate d’éthyle); 6,86 (2H, d, J = 8.85Hz, Hb) ; 7.89 (2H, d, J = 8.85Hz, Ha).

IR : 829 cm-1 (C-H aromatique, déformation); 1151 cm-1 (C-O ester, élongation); 1176 cm-1 (C-O éther, élongation); 1359 cm-1 (-OH acide, déformation) ; 1511 cm-1 & 1595 cm-1 (C=C aromatique, élongation) ; 1668 cm-1 (C=O cétone, élongation) ; 1716 cm-1 (C=O ester, élongation) ; 2847 cm-1 & 2927 cm-1 (CH2, élongation) ; 2951 cm-1 (C-H aromatique, élongation).

4-(4-hydroxyphényl)-4-hydroxybutanoate de méthyle (5) Dans ballon tricol de 250 mL surmonté d’un réfrigérant muni d’une garde à chlorure de calcium, d’un thermomètre, et d’une ampoule de coulée isobare, sont placés 3.33 g (15 mmol, 1eq) de 4-(4-méthoxyphényl)-4-oxobutanoate de méthyle (4) dans un mélange : 35mL de méthanol et 35 mL d’éther. La température du mélange est portée à 2°C puis 0.57 g (15mmol, 1eq) de borohydrure de sodium sont ajoutés par petites spatules pour que la température reste inférieure à 5°C. Le milieu réactionnel est agité à cette température