Synthèse De La Valiénamine

...................... 15 Annexes ......................................................................................................................................... 16 1. La fermeture d’un cycle par métathèse ........................................................................... 16

Valienamine, or (1S,2S,3S,4R)-1-amino-5-hydroxymethylcyclohex-5-ene-2,3,4-triol, is an unsaturated carbasugar that is found in Nature. This molecule is considered as an α-

glucosidase inhibitor, useful in the treatment of diabetes II. Since the isolation of valienamine, several syntheses have been reported.

Liste des abréviations

Solvants DMF : diméthylformamide HCO-N(CH3)2 THF : tétrahydrofurane C4H8O DMSO : diméthylsulfoxyde C2H6OS DCM : dichlorométhane CH2Cl2

Réactifs

PDC : Pyridium DiChromate tBuOK : Potassium tert-butoxide DIBAL: Diisobutylaluminium hydride C16H38Al2 mCPBA: L'acide métachloroperbenzoïque C7H5ClO3 Ac2O: anhydride acétique (CH3CO)2O DEAD: diéthyl azadicarboxylate EtO2C-N=N-CO2Et i-Pr2EtN: isopropyl ethylamide DMBCl : 3,4-dimethoxybenzyle chlorure DMAP : Dimethylaminopyridine (CH3)2NC5H4N

Introduction

Le diabète de type II, ou diabète non insulino-dépendant, touche près de 2 millions de personnes en France aujourd’hui. Cette maladie se manifeste par un déficit de sécrétion de l’insuline associé à un manque d’action de l’insuline au niveau musculaire et hépatique. L’organisme devient alors incapable de réguler la glycémie, c’est-à-dire le taux de glucose dans le sang. Les médicaments antidiabétiques ont pour but de diminuer ou d’aider à contrôler la glycémie. Pendant longtemps, ces médicaments n’incluaient que les sulfamides

hypoglycémiants (SH) et la metformine. Mais depuis quelques années, on a assisté à l’apparition d’une nouvelle classe pharmacologique, les inhibiteurs de l’α-glucosidase, qui prolongent l’absorption des glucides. La valiénamine est une molécule qu’on trouve dans la nature et qui fait partie de cette classe d’inhibiteurs. Depuis qu’elle a été isolée en 1972, de nombreuses synthèses de cette molécule ont été réalisées. Nous nous intéresserons ici à quatre d’entre elles.

I. Structure et fonctions de la valiénamine

1. Structure de la molécule

La valiénamine est une molécule isocyclique qu’on trouve dans la nature et qui a été isolée pour la première fois en 1972 par la dégradation microbiotique de la validoxylamine A. La formule brute de la valiénamine est C7H13NO4 c’est-à-dire que la molécule est composée de 7 atomes de carbone, 13 atomes d’hydrogène, un atome d’azote et 4 atomes d’oxygène, et a une masse molaire de 175.185 g/mol. Le nom chimique de cette molécule est: (1S,2S,3S,4R)-1-amino-5-hydroxymethylcyclohex-5ene-2,3,4-triol

OH

6 5 4 1

2

OH

3

H2N OH

OH

Figure 1 : Molécule de valiénamine

La valiénamine est considérée comme une sous-structure de l’acarbose. Les pseudooligosaccharides qui contiennent une unité valiénamine sont liés par une liaison C-N qui leur permet d’être hydrolytiquement stables et rendent ainsi l’hydrolyse enzymatique impossible (R-Lhoret et Chiasson, 2000). De par sa structure, la valiénamine est considérée comme un inhibiteur de l’enzyme α-glucosidase tout comme l’acarbose ou le miglitol (Truscheit et al., 1981).

Figure 2 :L’acarbose, un pseudo-tetrasaccharide contenant une unité valiénamine (Truscheit et al., 1981)

Figure 3 : Le miglitol (Truscheit et al, 1981)

2.

La valiénamine : un inhibiteur de l’α-glucosidase

Les α-glucosidases, comme les maltases, lactases ou encore saccharases, sont des enzymes situées à la surface des villosités de l’intestin grêle. Ces enzymes hydrolysent les oligo et polysaccharides en monosaccharides afin de permettre leur absorption (R-Lhoret et Chiasson, 2000 ; Truscheit et al., 1981). Les inhibiteurs des α-glucosidases sont compétitifs de ces enzymes et ralentissent la vitesse de digestion des enzymes alimentaires, réduisant ainsi l’élévation glycémique post-prandiale (c’est-à-dire après un repas) et la réponse insulinique. L’abaissement de la glycémie à jeun est plus faible ; c’est pourquoi les inhibiteurs d’ αglucosidases doivent être ingérés pendant les repas (Blicklé, 1999). Ils peuvent être utilisés en monothérapie ou associés avec les autres médicaments antidiabétiques. De plus, il a été démontré que les inhibiteurs des α-glucosidases peuvent avoir des effets bénéfiques sur les facteurs de risques cardiovasculaires ; l’acarbose, par exemple, diminuerait les concentrations post-prandiales de triglycérides, de cholestérol et d’acides gras libres (R-Lhoret et Chiasson, 2000).

II. Synthèse de la valiénamine à partir de sucres

La valiénamine est communément synthétisée à partir de sucres, le D-glucose ou le Lsorbose, ceux-ci étant des produits naturels peu onéreux, disponibles dans le commerce.

OH HO HO OH OH O

O HO HO OH

OH

OH

Figure 4 : L-sorbose

Figure5 : D-glucose

De plus ces synthèses ont comme étape clé la fermeture d’un cycle par métathèse. Cette méthode utilise un catalyseur de Grubbs de seconde génération pour fermer le cycle entre les carbones C-5a et C-1. Le principe de la réaction de métathèse est expliqué dans l’Annexe 1 (page 16). 1. Synthèse à partir de glucose On part de tétrabenzyle glucose 1 disponible dans le commerce (Cumpstey, 2005). L’ajout de bromure de vinylmagnesium donne un mélange de deux diols 2 et 3, en faveur de la formation du R-diastéréisomère 3. Il est nécessaire de différencier les deux fonctions alcools du composé 3. Pour ce faire, on utilise du 3,4-dimethoxybenzyle chlorure (DMBCl) dans du DMF qui va protéger sélectivement une des deux fonctions alcools du composé acyclique 3 et on obtient deux régioisomères 4a et 4b. Ces deux alcools sont par la suite traités avec du chlorure de pivaloyle (étape 1) et la déprotection des groupes DMB (étape 2) donne un mélange de deux alcools toujours inséparables. L’oxydation de Swern de ces deux alcools (étape 3) conduit aux cétones 5 et 6 qui sont facilement séparables par colonne

chromatographique. La méthylénation de Wittig sur la cétone 6 donne le diène 7. Puis la fermeture du cycle par le catalyseur de Grubbs II génération conduit au composé 8 qui, par déprotection de la fonction alcool, nous donne le précurseur 9 de la valiénamine. La fonction nitrogène est introduite sur le C-1 de la molécule 9 en effectuant une réaction de Mitsunogu avec une inversion de configuration en utilisant de la phtalimide (10). Cette phtalimide est ensuite déprotégée par de l’éthylène diamine pour donner l’amine 11 qui est déprotégée sous les conditions de Birch et on obtient la valiénamine 12 (Fukase et Horii, 1992).

HO OH O BnO BnO OBn 1 OBn OH MgBr

, THF

HO OH

BnO BnO OBn 29% 2 DMBO OH OBn

+

BnO BnO OBn 65% 3 HO ODMB OBn

HO OH BnO BnO OBn 3 OBn

DMBCl,DMF,NaH

BnO BnO OBn 4a PivO O BnO BnO OBn OBn 5 OBn

+

BnO BnO OBn 4b OBn

1)PivCl,pyridine,DMAP 2)CAN,MeCN,H20 3)oxalyd chloride,DMSO,Et3N,DCM

O OPiv

+

BnO BnO OBn 6 OBn

PPh3CH3Br,THF,NaHMDS

OPiv OH BnO BnO OBn 9 OBn

NaOMe,MeOH

OPiv BnO BnO OBn 8 OBn

Grubb's 2nd gen. catalyst toluene

BnO BnO OBn 7 OBn

phthalimide DEAD,PPh3,THF

O BnO BnO OBn 10 N O OBn

ethylene diamine EtOH

NH 2 BnO BnO OBn 11 OBn

Na,NH3 THF

NH 2 HO HO OH 12 OH

Figure 6 : synthèse à partir du glucose (Cumpstey, 2005)

2.